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糖類輔料應(yīng)用多多,你都知道嗎?

藥用輔料一般是指在生物制劑配方中包含的非活性成分,雖然是非活性成分,但藥用輔料往往具備賦形,成型,增溶,助溶等作用,甚至?xí)绊懰幮?,藥品質(zhì)量和安全性等方面。所以,藥用輔料在整個制藥過程一直受到各制藥企業(yè)的重視。藥用輔料同時需要達到較高的標(biāo)準(zhǔn)才可在生產(chǎn)中使用,如高純度,低內(nèi)毒素,符合多國藥典標(biāo)準(zhǔn),以及ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)特定標(biāo)準(zhǔn)等。


糖類輔料是藥用輔料中被廣泛使用的一類輔料,如海藻糖,蔗糖,半乳糖,甘露醇,甘露糖,麥芽糖,山梨醇等。蔗糖由于獨特的性質(zhì),一直被用于蛋白的穩(wěn)定劑及細胞培養(yǎng)過程當(dāng)中。近年來,研究人員對海藻糖的研究逐漸增多,由于海藻糖的大規(guī)模生產(chǎn)和純化技術(shù)的發(fā)展以及海藻糖在熱穩(wěn)定性等方面都優(yōu)于蔗糖,海藻糖成為各制藥企業(yè)最常用到的用于穩(wěn)定蛋白的糖類輔料。對于糖類輔料在最終制劑配方中的使用大家已經(jīng)熟知,而近幾年對糖類輔料研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)這些常規(guī)的輔料在制藥的其他階段,如細胞培養(yǎng),純化等階段,都有不同的應(yīng)用。本篇文章主要就是匯總一些近些年關(guān)于糖類輔料在生物制藥過程中的新應(yīng)用,希望可以給制藥公司研發(fā)人員提供一些新思路。


1.海藻糖在細胞保存中的應(yīng)用


細胞的低溫保存是生物制藥過程中重要的一個環(huán)節(jié),細胞保存的好壞影響著復(fù)蘇后細胞的活性和狀態(tài),最終將影響蛋白的產(chǎn)量。DMSO(二甲基亞砜)是科研及工業(yè)中常用的細胞凍存時使用的防凍劑,可以有效的防止冷凍過程中細胞內(nèi)形成冰晶。但DMSO問題就是其具備較高的毒性,這不僅會對細胞造成一定影響,嚴重威脅著使用者的身體健康。好消息是,研究表明由于海藻糖的特殊性質(zhì),海藻糖也可用于細胞凍存,而且效果不比使用DMSO差。一些大型先進的制藥企業(yè),已經(jīng)在內(nèi)部嘗試使用海藻糖代替DMSO進行細胞凍存。實驗數(shù)據(jù)證明,逐漸降低DMSO用量,增加海藻糖用量對細胞進行凍存處理,在復(fù)蘇后,細胞狀態(tài)和活性與完全使用DMSO進行凍存無任何差異。這些企業(yè)現(xiàn)在也正在積極嘗試摸索完全使用海藻糖代替DMSO進行凍存的條件,相信這項技術(shù)會使使用者不再被DMSO這種毒性試劑所困擾。


2.海藻糖在細胞培養(yǎng)中的應(yīng)用


在治療性抗體的生產(chǎn)過程中,經(jīng)常困擾著眾多企業(yè)的就是這些抗體的聚集現(xiàn)象??贵w蛋白的聚集可導(dǎo)致蛋白大小,可逆性,溶解度,結(jié)合能力,構(gòu)象的改變,這些結(jié)構(gòu)上的變化直接導(dǎo)致蛋白滴度及免疫性的降低。而且,這些結(jié)構(gòu)變化還會導(dǎo)致新的抗原表位出現(xiàn),導(dǎo)致了不在預(yù)期之內(nèi)的免疫反應(yīng)的發(fā)生。最近一項研究表明,實驗人員在CHO細胞培養(yǎng)過程中分別使用含海藻糖和不含海藻糖培養(yǎng)基去培養(yǎng)細胞,隨著培養(yǎng)時間的推移,在某一時間點,無海藻糖培養(yǎng)基中的活細胞密度急劇下降至接近0,而含海藻糖培養(yǎng)基中的活細胞密度始終保持穩(wěn)定。另一方面,含海藻糖培養(yǎng)基表達蛋白的濃度也是一直高于不含海藻糖培養(yǎng)基中的表達。同時,對這兩個不同培養(yǎng)基中表達蛋白mRNA進行Real-time PCR的結(jié)果也是如此。這種現(xiàn)象是因為海藻糖在細胞生長過程中充當(dāng)一種具抗聚集作用的化學(xué)分子伴侶,同時海藻糖在這個過程中還可以穩(wěn)定細胞膜和蛋白,使細胞活性提高,進而增加目的蛋白產(chǎn)量。因此,該研究為提高治療性抗體產(chǎn)品質(zhì)量提供了一個切實可行的方案。


3.海藻糖在純化過程中的應(yīng)用


海藻糖這種抗聚集的作用不僅可以應(yīng)用于細胞培養(yǎng)階段,同時還可應(yīng)用于純化階段。純化柱的制備是影響蛋白純化的核心,好的純化柱對可以保證最大程度去除雜質(zhì),這樣可以保證最終藥物蛋白的藥效和安全性。然而,純化柱不是可以一直使用的,由于損耗,需要隨時更換新的純化柱。而海藻糖使得蛋白聚集現(xiàn)象大幅降低,這樣無形中延長了純化柱的使用壽命,使時間和成本大幅降低。大致估算海藻糖的應(yīng)用可以使純化柱壽命延長三分之一左右。


4.半乳糖在細胞培養(yǎng)中的應(yīng)用


葡萄糖和谷氨酰胺一直作為細胞培養(yǎng)基中的主要碳源和能量來源,但由于培養(yǎng)基中葡萄糖和谷氨酰胺代謝速度過快,并且這個過程中大量積累乳酸和銨,抑制細胞功能,使得培養(yǎng)效率變得非常低。為了克服這一阻礙,研究人員嘗試使用半乳糖和谷氨酸鹽替換以上兩種成分。結(jié)果表明更換為半乳糖和谷氨酸鹽后,乳酸和銨的積累明顯降低,并且極大延長了培養(yǎng)基培養(yǎng)時間,這種方法為細胞培養(yǎng)提供了一個更有效的方案。在實際應(yīng)用中,許多企業(yè)已經(jīng)在使用半乳糖來替換葡萄糖了。




Pfanstiehl Inc.于1919年在美國伊利諾伊州成立,一百多年的研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗使其成為專業(yè)化生產(chǎn)高品質(zhì)藥用糖類輔料的企業(yè)。Pfanstiehl代表產(chǎn)品有海藻糖,蔗糖,半乳糖等,產(chǎn)品具備高純度,低內(nèi)毒素,注射級藥用輔料,符合包括中國藥典在內(nèi)的多國藥典標(biāo)準(zhǔn)以及ICH Q3D金屬元素標(biāo)準(zhǔn)。同時,為了配合CFDA關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評政策,Pfanstiehl積極配合制藥企業(yè)進行關(guān)聯(lián)審評,現(xiàn)階段Pfanstiehl海藻糖和蔗糖均提交了關(guān)聯(lián)審評材料,并且獲得海藻糖關(guān)聯(lián)審評受理號。


北京西美杰科技有限公司作為Pfanstiehl中國代理商已經(jīng)成為中國地區(qū)眾多生物制藥與疫苗企業(yè)的供應(yīng)商,同時,西美杰會繼續(xù)為中國客戶提供更多的產(chǎn)品與服務(wù),讓企業(yè)在原輔料篩選,產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)檢,申報等工作中節(jié)省人力,資金,時間。

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